Nelle biopsie cutanee dalle gambe di persone sane (a sinistra) ci sono abbondanti fibre nervose sensoriali (verdi) ma pochi macrofagi (rossi). Nel frattempo, nelle biopsie di pazienti con dolore dovuto alla neuropatia diabetica (a destra), i macrofagi (rosso) circondano le fibre nervose degeneri (verdi).
Di fronte all’epidemia di dipendenza da oppioidi, i ricercatori sono stati incaricati di trovare altre strategie per trattare il dolore. I loro sforzi si sono concentrati principalmente sulle cellule nervose che trasmettono segnali di dolore al midollo spinale e al cervello. Ma una nuova ricerca, condotta da scienziati della Scuola di Medicina dell’Università di Washington a St. Louis, mostra che i recettori di targeting sulle cellule immunitarie possono essere più efficaci, in particolare per il dolore cronico.
Recentemente, un farmaco sperimentale non oppioide chiamato EMA401 ha mostrato risultati promettenti come trattamento per il dolore nervoso persistente dopo l’infezione di fuoco di Sant’Antonio. Mentre cercava di capire come quel farmaco aiutasse a controllare il dolore, il team di ricerca dell’Università di Washington fu sorpreso di scoprire che non colpiva le cellule nervose; piuttosto, si rivolge a un recettore sulle cellule immunitarie.
Le loro scoperte sono state pubblicate il 2 luglio su The Journal of Neuroscience .
“Abbiamo un disperato bisogno di buoni farmaci antidolorifici, in particolare di farmaci non oppiacei”, ha detto il ricercatore principale DP Mohapatra, PhD, professore associato di anestesiologia. “In generale, gli scienziati hanno la consapevolezza che gli obiettivi per il trattamento del dolore devono essere all’interno del sistema nervoso, risulta che l’obiettivo qui non è sulle cellule nervose, ma sulle cellule immunitarie chiamate macrofagi”.
Il farmaco sperimentale inibisce il recettore di tipo 2 dell’angiotensina II che viene preso di mira da farmaci che abbassano la pressione sanguigna. L’angiotensina è un ormone che provoca la costrizione dei vasi sanguigni, aumentando la pressione sanguigna.
Questo farmaco è stato pensato per funzionare interagendo con il recettore di tipo 2 sulle cellule nervose – le stesse cellule che trasportano segnali di dolore. Ma quando Mohapatra e i suoi colleghi del Washington University Pain Center guardarono più da vicino, scoprirono che la teoria era sbagliata.
“Quando prendevamo le cellule nervose dai topi, mettendole in un piatto di coltura e aggiungendo l’ormone dell’angiotensina, non accadeva nulla”, ha detto il co-investigatore Andrew Shepherd, PhD, un istruttore di anestesiologia. “Non c’era alcun recettore di tipo 2 dell’angiotensina sui neuroni sensoriali, quindi i segnali del dolore non potevano essere trasmessi”.
Ma in altri esperimenti in cui hanno iniettato l’ormone dell’angiotensina nei topi, gli animali hanno indicato di aver sentito dolore ritirando le loro zampe quando venivano toccati.
“Abbiamo scoperto che il recettore il farmaco colpito non era sulle cellule nervose, era sui macrofagi, le cellule immunitarie”, ha detto Shepherd. “Quando aggiungevamo i macrofagi al piatto accanto alle cellule nervose, l’angiotensina poteva” parlare “con i macrofagi, e quindi i macrofagi” parlavano “con le cellule nervose, che poi trasmettevano segnali di dolore”.
Quando i ricercatori hanno ridotto il numero di macrofagi nei topi, gli animali non sembravano provare dolore in risposta a un’iniezione di angiotensina. Ma mentre i macrofagi si ripopolavano nel corso di pochi giorni, la risposta al dolore ritornava. Per supportare queste osservazioni nei topi e nel piatto di coltura, i ricercatori hanno anche riscontrato un aumento del numero di macrofagi insieme a degenerazione delle fibre nervose nelle biopsie cutanee prelevate dalle gambe di pazienti con neuropatia diabetica.
Aumentare il numero di potenziali bersagli per gli antidolorifici e includere bersagli come i recettori delle cellule immunitarie può rendere possibile lo sviluppo di farmaci antidolorifici più efficaci con minori effetti collaterali, ha detto Mohapatra.
“La bellezza di questo farmaco è che, a differenza di un oppiaceo, non attraversa la barriera emato-encefalica, quindi immediatamente elimina una serie di effetti collaterali potenzialmente dannosi, tra cui la dipendenza e il potenziale di abuso”, ha detto. “E allargando la portata dei potenziali bersagli ai macrofagi, potrebbe essere possibile sviluppare terapie più efficaci per il dolore cronico neuropatico”.
Shepherd AJ, et al. L’angiotensina II innesca il crosstalk redox dei neuroni macrofagi-sensoriali periferici per provocare dolore. The Journal of Neuroscience , 2 luglio 2018.
Questo lavoro è stato sostenuto dall’Istituto Nazionale di Diabete e Malattie Digestive e Rene, dall’Istituto Nazionale dei Disturbi Neurologici e Ictus, dall’Istituto Nazionale Cuore, Polmone e Sangue e dal National Cancer Institute del National Institutes of Health (NIH). Numeri di sovvenzione P30 DK056341, NS069898, CA1711927, HL125805, DK102520, U01 DK101039, NS072432, NS065926 e NS042595. Ulteriori finanziamenti dal Pain Center della Washington University, dalla Danish Diabetes Academy (supportata dalla Novo Nordisk Foundation e dal programma STARs (Science and Technology Acquisition and Retention) dell’Università del Texas.
